PATOGÉNESIS (Víctor Alía Navarro)

 PATOGÉNESIS

¿Qué es el síndrome de Patau desde el punto de vista genético?

El síndrome de Patau es una enfermedad de causa genética también conocida bajo el nombre de Trisomía del 13. Su origen se debe a la presencia de un cromosoma 13 adicional o suplementario.

Por tanto, se la define como una enfermedad genética de tipo cromosómico de la familia de las aneuploidías homogénea, pues todas las células del individuo se encuentran afectadas con la mutación (salvo si la enfermedad está originada por un mosaico).

PATOGENIA: ¿Cuál es la causa en origen de la presencia de un cromosoma 13 adicional?

a)  No disyunción cromosómica en el proceso de gametogénesis

Al igual que otras trisomías humanas, la mayor parte de los casos de trisomía del cromosoma 13 se deben a una no disyunción cromosómica durante el proceso de meiosis, principalmente en el gameto materno (es decir, la ovogénesis del gameto femenino ha tenido lugar de forma defectuosa). Es por eso que la edad paterna, y en gran medida la materna, son factores que incrementan exponencialmente el riesgo de concebir un embrión con trisomía del 13 (dado que con la edad la ovogénesis se realiza de forma menos eficaz, y es más susceptible a sufrir anomalías en el proceso).

La no disyunción cromosómica consiste en la no separación de las tétradas durante la anafase, de modo que si se produce durante la anafase I, tendrá lugar un reparto desigual del contenido genético a las células hijas de la siguiente forma: dos de ellas tendrán dos cromosomas 13, que cuando sean fecundadas por un gameto genéticamente normal, darán lugar a un embrión trisómico para el par 13. Las otras dos células hijas carecerán de cromosomas 13, de manera que tras su fecundación por un gameto normal genéticamente, surgirá un embrión con monosomía del 13.

Si la no disyunción durante la anafase II de cualquiera de una de las dos células hijas generará 2 gametos con dotación cromosómica normal (un cromosoma 13 cada una), un gameto con dos cromosomas 13 (que tras la fecundación generará un embrión trisómico) y un gameto con ningún cromosoma 13 (que cuando sea fecundado dará lugar a un embrión monosómico).

b)  Translocación robertsoniana durante la gametogénesis

No obstante, aproximadamente un 20% de los casos de Síndrome de Patau se deben a translocaciones, siendo la t(13q14q) (translocación entre el brazo largo del cromosoma 13 y el cromosoma 14) la de mayor prevalencia. Se trata de un tipo especial de translocación, conocido como translocaciones robertsonianas.

En este tipo de translocaciones se suelen perder los brazos cortos de dos cromosomas acrocéntricos no homólogos, y los brazos largos se unen por el centrómero, formando un cromosoma único. Afecta a los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22. Normalmente, las translocaciones robertsonianas son causa de monosomías, pues se pierden dos cromosomas para formar uno. No obstante, si durante el proceso de meiosis en la gametogénesis se produce, tras dicha translocación, una segregación adyacente de tipo 1, da lugar a una trisomía (de hecho, es causa del 5% de los fenotipos de Síndrome de Down; trisomía del par 21).

La segregación adyacente tiene lugar durante la anafase I del proceso meiótico (en el caso de la trisomía del 13, suele ser en la meiosis del gameto femenino). Durante la anafase I, los cromosomas homólogos se disponen formando tétradas o cuadrivalentes. Se produce una migración de los centrómeros adyacentes (y no alternos, pues de lo contrario se trataría de una disyunción alternante) al mismo polo de la célula en meiosis. Este tipo de segregación produce gametos desequilibrados (con deficiencias o anomalías en el número cromosómico).

Una vez introducidos los conceptos de translocación robertsoniana y segregación adyacente, puede entenderse el mecanismo por el cual una translocación del tipo t(13q14q) puede producir una trisomía del par 13. La translocación generaría un cromosoma mutante (denominado isocromosoma, que es dicéntrico porque posee dos centrómeros) resultado de la unión de los brazos largos de los cromosomas 13 y 14 (los brazos cortos se pierden durante el proceso) en los ovocitos primarios. Posteriormente, durante la anafase I se sucedería una segregación adyacente, de modo que el gameto resultante poseería el cromosoma 13 no afectado y el isocromosoma resultado de la translocación entre el 13 y el 14 (funcionalmente tendría dos cromosomas 13).

Por eso, si la translocación es equilibrada por haberse producido una segregación alternante, el individuo será fenotípicamente normal, aunque existe el riesgo de transmitir la trisomía a la descendencia.

Tras la fecundación fruto de la fusión del oocito previo defectuoso con un espermatozoide normal, existirían tres cromosomas 13: uno normal cedido por el gameto sano (frecuentemente el paterno), otro también normal aportado por el gameto alterado (frecuentemente el materno) y otro que porta la translocación con el brazo largo del cromosoma 14 también aportado por el gameto alterado.

 

c)              Mosaicismo genético

Un 5% de los casos de Trisomía del 13 están producidos por mosaicos en los que el cuadro malformativo suele ser menos severo (estos individuos son los que llegan a edades más avanzadas). Esto quiere decir que los individuos afectados presentan células trisómicas y otras normales. Se da en unos pocos pacientes que experimentan un cuadro clínico que varía entre un fenotipo normal y el de la trisomía 13 clásica de acuerdo con el número de células trisómicas presente en los tejidos.

En este caso, la alteración no es producida durante los procesos de gametogénesis, como ocurría en los casos previos, sino que la causa más frecuente reside en la no disyunción en una división mitótica poscigócita temprana (esto es, tras haberse producido la fecundación a partir de gametos genéticamente normales). De esta forma, dicho fenómeno será transmitido a las células descendientes de aquella célula que haya sufrido la mitosis de forma anómala, pero no a las restantes. Por eso se originan dos poblaciones de células genotípicamente distintas o dos líneas celulares a partir de un mismo cigoto: unas afectadas con la trisomía en el par 13 y otras genotípicamente sanas.

Estudios recientes apuntan a que el mosaicismo genético está también relacionado con la edad de la madre: cuanto mayor sea la edad de la misma, mayor será el riesgo en el desarrollo de mosaicos genéticos en los embriones descendientes.

Referencias bibliográficas:

•  L. Sierra Santos, C. Álvarez Herrero, L. Gil Sánchez, E. Sierra Santos (2001). Un síndrome de patau con una supervivencia que supera los pronósticos. Medifam 11(8). Consultada el 5 de Abril de 2014
• Jean-Loup Huret, Claude Leonard, John RK Savage (2000). Cromosomas, Anomalías Cromosómicas. Consultada el 5 de Abril de 2014): http://atlasgeneticsoncology.org/Educ/PolyMecaSp.html
• Alain Verloes (2008). Trisomía 13. Consultada el 5 de Abril 2014 de la web de orphanet de enfermedades raras: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=ES&Expert=3378
• Ramos Fuentes, Feliciano J. (n.d.). Síndrome de Patau (trisomía del 13). Consultado el 6 de Abril de 2014: https://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/4-patau.pdf
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